SVIBOR - Projekt broj: 1-08-308

MINISTARSTVO ZNANOSTI I TEHNOLOGIJE

Strossmayerov trg 4, HR - 10000 ZAGREB
tel.: (01) 459 44 44, faks: (01) 459 44 69
E-mail: ured@znanost.hr

SVIBOR

SVIBOR - Prikupljanje podataka o projektima u RH


Šifra projekta: 1-08-308


MOLEKULE STANIČNE POVRŠINE U RAZVOJU I FUNKCIJI LIMFOCITA T


Glavni istraživač: MARUŠIĆ-GALEŠIĆ, SUZANA (122180)



Suradnici
Tip istraživanja: temeljno
Trajanje od: 01.01.92. do 31.12.94.

Ukupno radova na projektu: 9
Radovi na projektu citirani u Current Contents: 5
Naziv ustanove: Institut "Ruđer Bošković", Zagreb (98)
Odjel/Zavod: Zavod za molekularnu medicinu Odjel za biologiju i medicinu Institut "Ruđer Bošković"
Adresa: Bijenička 54
Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Komunikacija
Telefon: 385 (01) 4561 113
Telefon: 385 (01) 4561 114
teleFaks: 385 (01) 424-239

Sažetak: Istraživali smo razvoj i funkciju limfocita T u miševa kojima je genetskom manipulacijom (gene-knock-out) spriječena ekspresija gena za beta-2 mikroglobulin. Ovi miševi ispoljavaju oko 90% manje MHC molekula I razreda nego normalne životinje. Takodjer je gotovo u potpunosti spriječena diferencijacija citotoksičnih, CD8+ limfocita T u ovih mićeva. Unatoč tome, ovako manipulirane životinje dobro kontroliraju različite infekcije. Istraživali smo da li CD4+ limfociti preuzimaju dio citotoksične funkcije kod ovih miševa i tako omogućuju kontrolu infekcija i odbacivanje stranog transplantata. Pokazali smo da je broj citotoksičnih limfocita T medje CD4+ stanicama znatno povećan u manipuliranih životinja. Takodjer smo istraživali razliku u mehanizmu aktivacije CD4+ i CD8+ limfocita T. Pokazali smo da je proliferacija CD8+ limfocita snažnije inhibirana u prisutnosti imunosupresiva ciklosporina A, negoli proliferacija CD4+ limfocita T. Veća osjetljivost CD8+ limfocita nije posljedica isključivo smanjenog kapaciteta za proizvodnju limfokina od strane CD8+ stanica. Naime, značajno je smanjena i proliferacija CD8+ klona, CTLL, u prisutnosti ciklosporina A iako proliferacija ovog klona ovisi isključivo o izvana dodanom interleukinu 2. SAŽETAK PETOGODIŠNJIH ISTRAŽIVANJA Mnoge bolesti su uzrokovane neadekvatnom regulacijom imunog odgovora. Neophodno je stoga istražiti mehanizme koji upravljaju razvojem i funkcijom limfocita T. Jedna od najvažnijih moleklarnih interakcija koja upravlja razvojem i funkcijom limfocita T je kontakt između receptora za antigen na limfocitima T (TCR) i molekula glavnog sustava tkivne podudarnosti (MHC) na timusnim i izvantimusnim stromalnim stanicama. U eksperimentima smo koristili miševe u kojih je TCR/MHC interakcija sprijećena genetskom manipulacijom ili injiciranjem monoklonskih protutijela. U ovim modelima smo zatim mogli istraživati posljedice nedostatka ovih interakcija na razvoj i funkciju limfocita T. Pokazali smo da nedostatak međudjelovanja TCR i molekula prvog razreda MHC s jedne strane sprečava razvoj CD4-8+ citotoksičnih limfocita, dok s druge strane dovodi do ekspanzije CD4+8- citotoksičnih limfocita. Ekspanzija ove subpopulacije vjerojatno je kompenzacija nepostojanja osnovne populacije citotoksičnih limfocita T. U miševa u kojih molekule MHC drugog razreda nisu ispoljene, ne dolazi do razvoja CD4+8- pomočnićkih limfocita T koji antigen prepoznaju u sklopu molekula drugog razreda MHC. Međutim, broj inače rijetkih CD4-8+ limfocita koji prepoznaju antigen u sklopu molekula drugog razreda MHC znatno je povećan. Broj ovih limfocita vjerojatno je povećan zato što ne dolazi do njihove negativne selekcije nakon kontakta s MHC molekulama drugog razreda, kao što je slučaj u normalnih životinja. Konačno, pokazali smo da neonatalno injiciranje monoklonskih protutijela protiv samo jedne molekule prvog razreda MHC dovodi do značajnih promjena u prepoznavanju stranih molekula prvog razreda u vrlo mladih životinja. Rezultati naših eksperimenata doprinijet će boljem shvaćanju molekularnih interakcija kritičnih za razvoj i funkciju limfocita T.

Ključne riječi: citotoksični limfociti T, molekule glavnog sustava tkivne podudarnosti, MHC molekule, ciklosporin A, aktivacija T limfocita, funkcija, razvoj

Ciljevi istraživanja: 1. U eksperimentalnim modelima u kojima je spriječena interakcija izmedju MHC molekula na stromalnim stanicama timusa i CD8 ili CD4, te receptora za antigen (TCR) na limfocitima T istražiti diferencijaciju i funkciju limfocita T. 2. Istražiti razlike u aktivacijskim signalima neophodnim za aktivaciju glavnih podskupina limfocita T: CD4+, CD8+, CD4-8-/gamadelta+. Očekujemo da ćemo utvrditi kompenzacijske mehanizme djelovanja imunološkog sustava u uvjetima kada je odredjeni dio sustava blokiran u funkciji. Takodjer vjerujemo da ćemo istražujući aktivaciju i blokadu aktivacije CD4+ i CD8+ limocita T utvrditi razlike koje vjerojatno dovode do različite funkcije ovih podskupina. Neadekvatna regulacija imunog odgovora uzrokom je velikog broja bolesti kao što su autoimune, kronične infekcije i imunodeficijencije. Neadekvatan imuni odgovor može biti uzrokovan promjenama nastalim u funkciji razvijenog, zrelog imunog sustava ili zbog poremećaja nastalih tijekom razvoja. Neophodno je stoga razotkriti mehanizme razvoja i funkcije imunološkog sustava, da bi mogli znati kako manipulirati neadekvatnim imunološkim odgovorom u patološkim stanjima. Cilj našeg istraživanja je bio pobliže upoznati mehanizme razvoja različitih populacija limfocita T, koji su osnovni regulatori imunološkog odgovora. Istraživali smo ulogu različitih molekularnih interakcija tijekom razvoja. Prvenstveno smo istraživali interakcije između receptora za antigen (TCR) i/ili CD4 i CD8 ko-receptora limfocita T, s jedne strane i molekule glavnog sustava tkivne podudarnosti (MHC) na stromalnim stanicama timusa s druge strane. Pokazano je da kontakt između ovih molekula igra ključnu ulogu kako u diferencijaciji nezrelih limfocita T, tako i u aktivaciji i funkciji zrelih limfocita T.


SURADNJA - PROJEKTI


  1. Naziv projekta: The role of cell surface molecules in T cell adhesion and activation
    Naziv ustanove: Labor Dr Peter Walden, Max-Planck Institute fur Biologie, Abt. Immunegenetik,
    Grad: 72076 - Tubingen, Germany

  2. Naziv projekta: Adhesion molecules in T cell function
    Naziv ustanove: Max-Planck Institute fur Biologie, Abt. Immungenetik
    Grad: 72076 - Tubingen, Germany


SURADNJA - USTANOVE


  1. Naziv ustanove: Max-Planck Institute fur Biologie, Abteilung Immunogenetik
    Tip ustanove: Državni institut
    Tip suradnje: Ostalo
    Grad: 72076 - Tubingen, Germany

Ostali podaci o projektu.
MZT Engleski jezik SVIBOR Abecedni popis Složeno po šifri projekta Složeno po ustanovi projekta Pretraga Pomoć
Ministarstvo znanosti
i tehnologije
Engleski
jezik
Svibor
početna stranica
Abecedni
popis
Složeno po
šifri projekta
Složeno po
ustanovi projekta
Pretraživanje Pomoć

Datum zadnje promjene: 19.10.95
Informacije: svibor@znanost.hr