Strossmayerov trg 4, HR - 10000 ZAGREB
tel.: (01) 459 44 44, faks: (01) 459 44 69
E-mail: ured@znanost.hr
SVIBOR - Prikupljanje podataka o projektima u RH
Šifra projekta: 3-01-008
UTJECAJ BOLESTI NA FARMAKOKINETIKU LIJEKOVA
Glavni istraživač
: VRHOVAC, BOŽIDAR (53374) Suradnici
BAKRAN, IVAN (1644)
FRANCETIĆ, IGOR (112991)
MANOJLOVIĆ, ZORAN (177872)
WOLF-ČOPORDA, ALKA (124860)
KALENIĆ, SMILJA (104200)
JUSTINIĆ, ŽELJKO (17135)
TJEŠIĆ-DRINKOVIĆ, DORIAN (141956)
PURETIĆ, ZVONIMIR (168385)
PLAVŠIĆ, FRANJO (37512)
MACOLIĆ-ŠARINIĆ, VIOLA (188196)
HUIĆ-KOVAČEVIĆ, MIRJANA (900503)
Tip istraživanja: primjenjeno Trajanje od: 01.01.91. do 31.12.95. Ukupno radova na projektu: 29
Naziv ustanove: Medicinski fakultet, Zagreb (108) Odjel/Zavod: Zavod za kliničku farmakologiju Klinike za unutrašnje bolesti s poliklinikom, Klinički bolnički centar, Rebro Adresa: Kišpatićeva 12 Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Komunikacija
Telefon: 385 (0)41 213 861
Telefon: 385 (0)41 233 233/284,279,275
teleFaks: 385 (0)41 213 861
Sažetak: Istraživanjem se ispituje utjecaj bolesti koje prate edemi (srčana dekompenzacija,bolesti jetre i bubrega) na farmakokinetiku nekih hidrofilnih i teško topljivih lijekova, kao model ispitivanja utjecaja edema na apsorpciju iz probavnog trakta, te na njihovu raspodjelu u organizmu.Istraživana je kinetika teofilina,digoksina i verapamila s osvrtom na interakciju s furosemidom, diuretikom koji se daje u bolestima s edemima. U klasičnim križanim kliničkim pokusima ispitala se i ispituje farmakokinetika ovih lijekova u stanju edema i nakon njihovog uklanjanja. Istodobno uzimani lijekovi, istodobne bolesti, pušenje i način prehrane značajno utječu na farmakokinetiku teofilina i njegove serumske koncentracije. Ispitan je utjecaj kardijalnih i hepatalnih edema na farmakokinetiku teofilina nakon oralne (6 mgxkg-1) i intravenske (4 mgxkg-1) primjene u jednokratnoj dozi u unakrižnom pokusu. Farmakokinetski podaci (Cmax, AUC(0-6), VD, t1/2, relativna sustavna biološka raspoloživost) izmjereni su dva puta, u edemu te nakon smanjenja ili nestanka edema uz pomoć terapije (uglavnom furosemid sa digoksinom i/ili ACE inhibitorima). Deset bolesnika je završilo ispitivanje. Nakon oralne primjene teofilina Cmax je bio viši u edemu (E) (64+/-21.2 umolxL-1) negoli bez edema (BE) (50.8+/-16.4 umolxL-1); p<0.05. Isto vrijedi za AUC(0-6); E 308.3+/-156.5 umolxh/L, BE 235.2+/-110.7 umolxh/L; p<0.02. Nakon oralne aplikacije serumske koncentracije teofilina bile su više u edemu. Relativna biološka raspoloživost oralno primjenjenog teofilina smanjila se nakon smanjenja ili nestanka edema bez obzira na kardijalno (97.9+/-17.8%) ili hepatalno /71.0+/-20.3%) porijeklo. Prisutnost odnosno nestanak edema nisu utjecali na serumske koncentracije nakon iv. primjene aminofilina, kao niti na t1/2, VD, AUC(0-6). Zaključno sustavna biološka raspoloživost oralnog teofilina, kao amfoternog lijeka, veća je u edemu. Međutim, serumske koncentracije su pri donjoj granici terapijskog raspona, pa povećana biološka raspoloživost vjerojatno nema kliničko značenje u pogledu nuspojava. Uprkos tome vjerojatno je racionalno izmjeriti serumsku koncentraciju teofilina u edematoznih bolesnika koji redovito peroralno primaju taj lijek. U devetnaest bolesnika sa zastojnom insuficijencijom srca ispitan je utjecaj edema na farmakokinetiku intravenski primijenjenog medigoksina. Medigoksin je injiciran dva puta, na početku te nakon smanjenja ili nestanka edema. Svi su ispitanici primali diuretike, a šest je ispitanika primalo i vazodilatatore. Edem ne utječe na farmakokinetiku medigoksina i njegove serumske koncentracije. U edemu: A 7.2+/-5.6 umolxL-1, B 0.84+/-0.38 umolxL-1, 3.3+/-2.1 hr-1, 0.035+/-0.021, t1/2 30.5+/-19.2 hr, MRT 44.2+/-27.6 hr, VD 302+/-195 L, V1 37.9+/-21.4 L, Vss 425+/-364 L, AUC(0-12) 11.1+/-5.6 umolxhr/L, AUC(0-INF) 29.0+/-12.8 umolxhr/L; bez edema: A 7.4+/-5.9 umolxL-1, B 0.93+/-0.67 umolxL-1, 2.4+/-1.3 hr-1, 0.036+/-0.025 hr-1, t1/2 32.0+/-29.0 hr, MRT 31.5+/-23.2 hr, Vss 469+/-351 L, AUC(0-12) 11.2+/-5.3 umolxhr/L, AUC(0-INF) 25.2+/-11.0 umolxhr/L. Zaključno jednokratnu intravensku dozu medigoksina ne treba modificirati u edemu. U tijeku je obrada podataka dobivenih ispitivanjem farmakokinetike verapamila u bolesnika s edemima (ukupno 8 bolesnika; 6 bolesnika s kardijalnim edemima, 2 bolesnika s hepatalnim edemima). Dvoje bolesnika nije završilo II fazu ispitivanja (jedan zbog nuspojave, a drugi zbog smrti u sklopu osnovne bolesti). Utjecaj bolesti bubrega nije se 1994 i 1995 ispitivao u dijaliziranih bolesnika, koristeći model ciprofloksacina, jer je osoba koja je trebala na tom raditi napustila radno mjesto u KBC-u. Izrađuju se planovi za klinička ispitivanja farmakokinetike acetilsalicilne kiseline (niska doza - 100 mg) i inhibitora konvertaze angiotenzina I u bolestima s edemima. Za to je potrebno razviti analitike metode za određivanje koncentracije tih lijekova.
Ključne riječi: edem i farmakokinetika, teofilin, digoksin, verapamil, acetilsalicilna kiselina, inhibitori konvertaze angiotenzina I, furosemid, interakcije lijekova
Ciljevi istraživanja: Ciljevi istraživanja su bili: - utvrditi
promjene farmakokinetike nekih lijekova male terapijske širine topljivih u
vodi u bolestima praćenih edemima. Očekivalo se da je kod edematoznih
bolesnika, ovisno o uzroku pojave edema, smanjena brzina i opseg
apsorpcije, povećan volumen raspodjele i smanjena brzina metaboliziranja
za ionizibilne i hidrofilne lijekova. Očekivani
rezultati: Dobiveni podaci trebali su omogućiti bolju individualizaciju
terapije lijekova male terapijske širine bolesnika s edemima. Uklanjanje
ili pojava edema možda mogu znatno promijeniti razine lijekova u serumu
kod dinamike ravnoteže, a time i terapijski (odnosno toksični) učinak.
Doprinos istraživanja bi osim u području individualizacije terapije bio da
rezultati mogu poslužiti za izradu modela istraživanja utjecaja bolesti na
farmakokinetiku izabranih grupa lijekova. (v. sažetak)
SURADNJA - PROJEKTI
Naziv projekta
: Oblikovanje empirijske terapije bolničkih
infekcija (prihvaćeno kao ratni projekt - infekcije u ranjenika) 1991-1992
i početak 93. Naziv ustanove: Medicinski fakultet Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
SURADNJA - USTANOVE
Naziv ustanove
: Farmaceutska industrija (Pliva, Lek, Krka,
Alfamed, Belupo) Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Naziv ustanove
: Kolaborativni centar za nuspojave Svjetske
zdravstvene organizacije Grad: Uppsala, Švedska
Naziv ustanove
: Ministarstvo zdravstva R Hrvatske Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Naziv ustanove
: WHO Collaborating Centre for Clinical
Pharmacology and Drug Policy Science University of Groningen, Dpt. of
Pharmacology/Clinical Pharmacology Grad: Groningen, Nizozemska
Naziv ustanove
: Suradnja s časopisima: Pharmaca, J of Clin
Pharmacol Ther Tox, J of Chemotherapy, Clinical Pharmacokinetics Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska Ostali podaci o projektu.