SVIBOR - Projekt broj: 3-04-319

MINISTARSTVO ZNANOSTI I TEHNOLOGIJE

Strossmayerov trg 4, HR - 10000 ZAGREB
tel.: (01) 459 44 44, faks: (01) 459 44 69
E-mail: ured@znanost.hr

SVIBOR - Prikupljanje podataka o projektima u RH

Šifra projekta: 3-04-319

ISTRAŽIVANJA MEHANIZAMAI ODNOSA STRUKTIRA BIOLOŠKA DJELOVANJA IN VITRO I IN VIVO

Glavni istraživač: RENDIĆ, SLOBODAN (40820)

Suradnici

MEDIĆ-ŠARIĆ, MARICA (74265)
JURIŠIĆ, BLAŽENKA (142755)
MALEŠ, ŽELJAN (142654)
PULJKO, DAHNA (900772)

Tip istraživanja: primjenjeno
Trajanje od: 01.01.91. do 31.12.96.

Ukupno radova na projektu: 84
Radovi na projektu citirani u Current Contents: 12

Naziv ustanove: Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb (6)
Odjel/Zavod: Zavod za farmaceutsku kemiju
Adresa: A. Kovačića 1
Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska

Komunikacija: Telefon: 385 (01)448-516; teleFaks: 385 (01)445-117

Sažetak: Istraživanja mehanizama biotransformacija, interakcija sa proteinima i bioloških aktivacija kemijskih tvari, uključujući kemijske tvari iz okoliša, kemijske tvari koje se koriste kao eksplozivi i lijekove, u biološki aktivne (toksične) metabolite u uvjetima in vivo i in vitro; razrada i standardizacija metodologije odredjivanja lijekova i metabolita urinu, izrada temeljnog pristupa za provodjenje analiza odredjivanja lijekova i metabolita u urinu za potrebe Medjunarodne federacije za kliničku kemiju sa posebnim naglaskom na lijekove koji se koriste kao droge ili je njihova primjena zabranjena u sportu (stimulansi kao mefentermin, amfetamin, mefenoreks te anabolni hormoni testosteron, stanozolol i metaboliti). Istraživanja su usmjerena na ispitivanje enzimskog djelovanja citokroma P450, superobitelji enzima u laboratorijskim životinjama i čovjeku. Optimiranje analitičkih postupaka (tankoslojna kromatografija, visokotlačna tekućinska kromatografija, gel filtracija, plinska kromatografija/spektrometrija masa) kao i reakcijskih uvjeta, provesti će se metodama numeričke taksonomije i teorije informacije. Za objašnjenje mehanizama reakcija i interakcija kemijskih tvari (lijekova) sa biološkim sustavima koriste se modelni proteini izolirani iz stanica i tkiva (humani serumski albumin, citokromi P450 i drugi hemoproteini (peroksidaze). Ispituje se utjecaj endogenih tvari (masne kiseline i dr.) i egzogenih kemijskih tvari (tvari iz okoliša kao što su policiklički aromatski ugljikovodici, kemijske tvari koje se koriste kao eksplozivi, polihalogenirana otapala, te lijekovi) na konačno biološko djelovanje lijekova. Da bi bilo moguće praćenje kinetičkih parametara mehanizma nastajanja kratkoživućih intermedijera savladana je tehnika niskotemperaturne spektrometrije sa zaustavljenim tokom (stopped -flow cryiscopic spectrometry), izvršena su potrebna mjerenja i u tijeku je obrada rezultata. Kao modelni spojevi pri ispitivanjima interakcija sa navedenim biološkim makromolekulama koriste se kemijske tvari imidazolne i furanske strukture (H2 receptor antagonisti cimetidin i ranitidin), enantiomerne tvari (enantiomeri novog lijeka etomoxira sa mogućim antidiabetskim djelovanjem, prirodni (testosteron, epitestosteron) i sintetski steroidi (stanozolol, metandienon). Odnos strukturnih i fizikalno-kemijskih značajki kemijskih tvari prema poznatim biološkim djelovanjima i djelovanjima čija su ispitivanja u tijeku (QSPR i QSAR) vrši se primjenom parametara hidrofobnosti (log P, Rm) i matematičkim modelom po Hanschu i/ili Rekkeru te izračunavanjem i korelacijom sa molekularnim deskriptorima tipa W(g), X(G), J(G) i I(G).

Ključne riječi: citokromi P450 (enzimi CYP), peroksidaze, aktivni metaboliti,interakcije, lijekovi, mehanizmi interakcija, humani serumski albumin, stareoselektivnost vezanja, QSPR i QSAR analize, lijekovi, tvari iz okoliša, eksplozivi, doping, lijekovi-droge, odredjivanje u urinu, temeljni pristup, toksičnost, mehanizmi, interakcije lijek-lijek

Ciljevi istraživanja: Cilj istraživanja je studij mehanizama interakcija lijekovasa biološkim makromolekulama i enzimskim sistemima iradi boljeg razumijevanja ukupnih bioloskih djelovanja(terapijskih i toksičnih) kao posljedice takovih interakcija. Za promjeneterapeutskih i ispoljavanje toksičnih svojstava lijekova odposebne su važnosti enzimi čiji je sastavni dio protoporfirinskiprsten (citokromi P450 i peroksidaze) za aktivacije molekularnog kisika i nastajanja aktiviranih intermedijera imetabolita. U našim istraživanjima koristimo kao modelne kemijske tvari-lijekove fenilalkilamine, antagoniste H2-receptora histamina i endogene i egzogene steroidne hormone,tvari iz okoliša poput policikličkih aromatskih ugljikovodika,ekspolzivi. Svi ovi modelni spojevi pokazuju značajna djelovanja kako na terapijska tako i na toksična djelovanja za koja sesmatra da su največim dijelom povezana sa djelovanjima enzima ienzimskih sistema koji su predmetom ovih istraživanja. Napodručju ovih istraživanja voditelj projekta suradjuje iobjavljuje već niz godina te je prvi objavio (1979.g)pretpostavljeni mehanizam interakcija H2 receptor antagonista i enzima citokrom P450. Rezultati ovog rada imali su zaposljedicu objavljivanje niza radova drugih autora na tompodručju i promjenjeni pristup istraživanjima novih lijekova idrugih kemijskih tvari. Nastavak istrazivanja treba donijeti novasaznanja o mogućim dodatnim mehanizmima i interakcijama sa enzimskim sistemima (peroksidazama). Na područjima straživanjainterakcija sa humanim serumskim proteinima i vlastiti pristup,posebice kod ispitivanja stereoselektivnosti procesa, takodjer su imali značajnog odjeka. Rezultati istraživanjainterakcija enantiomera etomoxira sa serumskim albuminom trebaju donijeti dodatna saznanja o mogućim interakcijama sa endogenim (masnim kiselinama i sintetskim hormonima) te utjecaj stereoselektivnost procesa. Utjecaj egzogenih steroidnih hormona na metabolizam steroidnihhormona, aktivnost i moguću indukciju enzima citokrom P450 ispituje se in vivo i in vitro (štakori, čovjek).Istraživanja imaju za cilj ispitivanje utjecaja primjene egzogenih hormona na ravnotežu: aktivni steroid testosteron - inaktivni izomer epitestosteron. Takodjer je jedan od ciljeva ispitivanjemogućnosti primjene metoda numaričke taksonomije i teorije informacije za optimiranje rezultata analitičkih postupaka odredjivanja lijekova primjenom različitih tehnika i metoda.Ispitivanja odnosa struktura-fizikalno kemijskie značajke ikemijska-struktura biološka djelovanja imaju za cilj da omogućepredvidjanje optimalnih strukturnih karakteristika novih kemijskih tvari sa sa željenim biološkim djelovanjima na osnovu vlastitih rezultata i rezultata ispitivanja drugih autora za odredjenu grupu spojeva.

SURADNJA - USTANOVE

Naziv ustanove: Clinical Pharmacology, Departments of medicine and Pharmacology, University of California, UCLA Medical center
Tip ustanove: Sveučilište/Fakultet
Tip suradnje: Zajedničko objavljivanje znanstvenih radova
Grad: 90024 - Los Angeles, USA
Naziv ustanove: Facul…t f—r Biologie, Universit…t Konstanz
Tip ustanove: Sveučilište/Fakultet
Tip suradnje: Sustavna razmjena stručnjaka
Grad: 7750 - Konstanz, Njemačka
Naziv ustanove: Byk Goulden, Konstanz
Tip ustanove: Gospodarstvena/Proizvodna
Tip suradnje: Sustavna razmjena informacija
Grad: 7750 - Konstanz, Njemačka
Naziv ustanove: Pliva, Istraživački institut
Tip ustanove: Gospodarstvena/Proizvodna
Tip suradnje: Zajedničko objavljivanje znanstvenih radova
Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Naziv ustanove: Deutsche Sporthochschule, Institut f—r Biochemie
Tip ustanove: Sveučilište/Fakultet
Tip suradnje: Sustavna razmjena informacija
Grad: 5000 - K•ln, Njemačka
Naziv ustanove: Institut Rudjer Bošković
Tip ustanove: Sveučilište/Fakultet
Tip suradnje: Zajedničko objavljivanje znanstvenih radova
Grad: 10000 - Zagreb, Hrvatska
Naziv ustanove: Institute for molecular biophysics, Florida State University
Tip ustanove: Sveučilište/Fakultet
Tip suradnje: Povremena razmjena stručnjaka
Grad: 32306 - Tallahassee, USA
Naziv ustanove: GlaxoWellcome Research Institute
Tip ustanove: Gospodarstvena/Proizvodna
Tip suradnje: Sustavna razmjena informacija
Naziv ustanove: GlaxoWellcome Research and Development
Tip ustanove: Gospodarstvena/Proizvodna
Tip suradnje: Sustavna razmjena informacija
Grad: SG12ODP - Ware, United Kingdom

Ostali podaci o projektu.


Ministarstvo znanosti i tehnologije	Engleski jezik	Svibor početna stranica	Abecedni popis	Složeno po šifri projekta	Složeno po ustanovi projekta	Pretraživanje	Pomoć

Datum zadnje promjene: 03.10.95
Informacije: svibor@znanost.hr